2022年4月失败临床研究TOP5

• 2022-04-26 10:57:29 来源：医药魔方

文章来源：医药魔方Med

作者：树叶

2022年4月的《临床研究月报》共筛选出5项值得关注的未达主要终点的临床研究。

4月，罗氏潜在BIC口服雌激素受体降解剂(SERD) Giredestrant宣布未达主要终点；Nektar和BMS的联合疗法继3月份研究失利之后，基于新的肾细胞癌和膀胱癌预先计划分析结果，两家公司选择终止了所有联合研究；NYX-2925治疗疼痛性糖尿病周围神经病变失利，导致公司股价腰斩等。在此，为大家筛选临床研究失利TOP5，以供参考。

1. Giredestrant治疗乳腺癌的II期研究

4月25日，罗氏公布2022 Q1财报数据，透露其口服雌激素受体降解剂(SERD) Giredestrant（GDC-9545）治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II 期acelERA试验未达到无进展生存期的主要终点，acelERA研究的详细结果将在随后的医学会议上公布。

Giredestrant（GDC-9545）是罗氏开发的潜在BIC SERD，其临床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟维司群、camizestrant、amcenestrant、elacestrant。在目前的临床研究中，Giredestrant也是给药剂量最少的一款SERD。acelERA 研究的失利，让罗氏成为继赛诺菲之后，在SERD领域暂时折戟的第二家公司。

3月14日，赛诺菲公布了amcenestrant治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床研究结果。数据表明AMEERA-3试验未能达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点。Giredestrant是第3个公布关键数据的口服SERD药物，如今看来，临床前的优势数据并没有转化为临床获益。

创新药研发是一项复杂的系统性工程。口服SERD的开发理念是克服氟维司群不能口服，同时又存在生物利用度限制和代谢不稳定性等不利因素。然而，随着SERD数据的陆续披露，艾拉司群（RAD1901）是目前唯一获得阳性数据的SERD，但去年12月的数据深入分析也曾导致其股票暴跌，Menarini预计将在今年向FDA和EU递交监管申请。总的来说，艾拉司群每日口服给药相较于氟维司群每月注射给药一次，在全人群中mPFS提高不到一个月（0.9 m）,mOS也尚未成熟。安全性方面，虽然整体耐受良好，但相对于氟维司群，艾拉司群3/4级不良事件及发生比例略高。

目前，Giredestrant仍在开展多项III 期研究，包括与哌柏西利联合作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗方案。

2. NKTR-214联合Opdivo的临床研究终止

4月14日，Nektar和BMS联合宣布，基于对偏向性IL-2通路激动剂bempegaldesleukin (BEMPEG/NKTR-214)联合PD-1抑制剂Opdivo(纳武利尤单抗)治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究的预先计划分析结果，两家公司共同决定终止NKTR-214联合Opdivo的全球临床开发计划。

NKTR-214最初由Nektar Therapeutics开发，百时美施贵在2018年以18.5亿美元首付款（含股权投资）签署合作开发协议。就在上个月，两家公司刚宣布NKTR-214联合Opdivo vs.Opdivo单药一线治疗之前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的III期PIVOT IO-001研究未达到PFS和ORR的主要终点。基于这一结果，两家公司还决定终止正在进行的两药联合辅助治疗黑色素瘤的III期PIVOT-12研究

不过，当时两家公司宣布将继续在肾细胞癌和膀胱癌中的相关临床探索，包括III期临床。仅1个月，这两项研究便再次宣告终止，并同时停止NKTR-214联合Opdivo的所有临床开发计划，包括：针对肌肉浸润性膀胱癌(CA045-009)的关键研究、1L RCC双药联合TKI (CA045-011) 的I/II期研究以及一项针对复发和/或难治性儿童肿瘤(CA045-020)的I/II期研究等。

Bempegaldesleukin (BEMPEG/NKTR-214) 是一种免疫刺激性 IL-2 细胞因子前药，经过工程化改造，旨在通过结合 IL-2Rβγ 受体而不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ三聚体，选择性刺激和扩增特定的抗癌T细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。同时，NKTR-214也被设计为通过其PEG 链的缓慢释放来增加 IL-2 的半衰期（~20 小时），从而实现持续（超过3周）激活IL-2途径，以减少给药频率。

正如此前所述，NKTR-214联合纳武利尤单抗曾在早期研究中显示高于PD-1单药的应答率，加之百时美施贵在2018年以18.5亿美元首付款（含股权投资）签署合作开发协议，令Nektar股价随后也一度飙升至110美元。如今，Nektar股价已经跌至5美元以下，市值不足9亿美元。

3. NYX-2925治疗疼痛性糖尿病周围神经病变的 IIb 期研究

4月7日，Aptinyx Inc报告了NYX-2925 治疗疼痛性糖尿病周围神经病变 (DPN)的IIb期临床研究结果。数据显示，NYX-2925 在研究的主要终点上与安慰剂没有达到统计学上显著区分，该研究评估了第 12 周期间在数字评分量表 (NRS) 上平均每日疼痛与基线的变化。Aptinyx股价收盘下跌 49% 收于1.19 美元。

前额叶皮层（PFC）是调节目标导向行为、情绪和认知功能的中心，在控制疼痛的情绪和认知维度方面发挥重要作用。谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，也是 NMDA 受体的共配体，PFC 谷氨酸功能减退引起的脑回路改变可能引起集中性疼痛。NYX-2925 是一种新型口服 NMDA 受体正向变构调节剂 (PAM)，通过对NMDA 受体的调节和功能正常化使前额叶皮层 (PFC)活性增加并减轻集中性疼痛，用于治疗慢性疼痛。NYX-2925与其他 NMDAr 机制不同，旨在靶向 NMDAr 功能减退以恢复正常的 CNS 活性，调节钙内流平衡并增强突触可塑性。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验，旨在评估 NYX-2925 在 229 名晚期疼痛性 DPN 患者中的疗效和安全性。患者被随机分配并接受每天一次的 NYX-2925 50 mg 口服给药或安慰剂治疗。该研究的主要终点是第 12 周期间在 0 至 10 NRS 上报告的平均每日疼痛相较于基线的变化，其他疼痛终点包括最严重的每日疼痛、行走疼痛等。接受 NYX-2925 治疗的患者平均每日疼痛评分有所改善，但未观察到与安慰剂的区分，在其他疼痛终点也没有观察到 NYX-2925 和安慰剂之间的差异。

NYX-2925目前仍在进行的纤维肌痛 IIb 期研究，将在今年3季度公布初步结果。3月份，Aptinyx完成了 NYX-2925 治疗纤维肌痛的 IIb 期试验的受试者招募。

本月，Eliem Therapeutics公司的 ETX-810 治疗糖尿病周围神经性疼痛的 IIa 期试验同样未达到其主要终点。ETX-810 是一种棕榈酰乙醇酰胺 (PEA) 的非阿片类药物前药，可广泛调节神经炎症和疼痛信号传导，代表了治疗多种慢性疼痛的潜在机制。同时，ETX-810 没有已知的药物间相互作用或滥用倾向。

4. Ampreloxetine治疗神经源性直立性低血压的III 期研究

4月4日，Theravance Biopharma公布Ampreloxetine治疗症状性神经源性直立性低血压（nOH）的临床III 期第二阶段结果（Study 0170）。Study 0170是一项为期 22 周的III期研究，包括 16 周的开放标签期，以及随后是 6 周的双盲、安慰剂对照、随机停药期。数据显示，在主要终点包括帕金森病 (PD)、纯自主神经衰竭 (PAF) 和多系统萎缩（MSA）患者在内的全体患者群体中直立性低血压症状评估量表 (OHSA)和总体印象-疾病严重程度量表（PGI-S）评分均恶化，没有统计学意义。

神经源性体位性低血压 (nOH) 是一种罕见的疾病，定义为在站立三分钟内收缩压 (SBP) 持续直立性下降 ≥ 20 mm Hg 或舒张压 (DBP) ≥ 10 mm Hg。受累严重的患者由于血压下降而无法站立，导致脑灌注不足和晕厥。nOH 是由自主神经系统功能障碍引起的，并与多种潜在的疾病相关，包括多系统萎缩 (MSA)、纯自主神经衰竭 (PAF) 和帕金森病 (PD)。

Ampreloxetine (TD-9855) 是一种强效、长效、口服、每日一次的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗症状性神经源性体位性低血压 (nOH)，专利保护期至 2037 年。除了III 期临床项目外，Theravance还开展了一项全面的非临床和临床药理学项目。在纤维肌痛、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和症状性 nOH 的临床研究中，已经对 800 多名患者进行了Ampreloxetine评估。

不过，虽然未达主要终点。但是，优势比表明，相较于安慰剂接受Ampreloxetine的患者治疗失败几率降低了 40%。Theravance表示，鉴于患有症状性 nOH 的 MSA 患者的需求明显未得到满足，将与卫生当局沟通以确认进一步开发的路径。

5. ACP-044 治疗急性疼痛的II期研究

4月18日，Acadia Pharmaceuticals公布了一项ACP-044 治疗术后急性疼痛的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究主要结果。数据显示，ACP-044 1600 mg（QD）、ACP-044 400 mg（QID）两队列与安慰剂治疗组 24 小时内根据数字评定量表 (NRS)累积的疼痛强度评分，在数值上未达到统计学意义，错失研究主要终点。

ACP-044 是一种非阿片类药物、新型FIC的氧化还原调节剂，正在开发用于治疗急性和慢性疼痛治疗，包括术后和骨关节炎疼痛。ACP-044 是一种具有口服生物利用度的小分子，据信其功能为活性氧物质如过氧亚硝酸盐的氧化还原调节剂。活性氧物质来自组织损伤和炎症，并被认为通过各种不同的途径加剧疼痛。ACP-044 的作用机制被认为是通过降低活性氧和氮物质（如过氧亚硝酸盐）水平的增加来调节参与疼痛信号传导的氧化还原途径。氧化还原调制代表了一种新的和有前途的急性和慢性疼痛管理方法。

遗憾的是，该研究中尽管主要终点上观察到有利于 ACP-044 400 mg 每 6 小时一次治疗组的趋势，与安慰剂相比差异为 -10.5 分（p = 0.1683; effect size = 0.219）。在 48 小时和 72 小时，这些数值趋势始终仍优于安慰剂，但并没有统计学意义。

4月，除上述临床研究失利外，也有药物因为临床研究的疗效欠佳而终止开发或暂停授权申请。5日，Imara Inc发布公告，由于对Tovinontrine (IMR-687)治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的两项 IIb 期研究的中期分析结果感到失望，决定终止相关研究；14日，Adagio Therapeutics宣布，由于adintrevimab（ADG20）在体外对 Omicron BA.2 变体的中和活性显著降低，可能缺乏对抗BA.2变体的中和活性，决定暂停提交紧急使用授权（EUA）申请。25日，Gossamer Bio宣布，HIF-PH抑制剂GB004在轻度至中度活动性溃疡性结肠炎中的 II 期 SHIFT-UC 临床试验中，在第 12 周未达到其主要或次要终点。

参考资料：

[1] https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-04-25

[2] https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-and-bristol-myers-squibb-announce-update-clinical

[3] https://ir.aptinyx.com/press-releases/news-details/2022/Aptinyx-Reports-Results-from-Phase-2b-Study-of-NYX-2925-in-Painful-Diabetic-Peripheral-Neuropathy/default.aspx

[4] https://investor.theravance.com/news-releases/news-release-details/theravance-biopharma-inc-announces-results-study-0170-second

[5] https://ir.acadia-pharm.com/news-releases/news-release-details/acadia-pharmaceuticals-announces-top-line-results-phase-2-study

[6] https://ir.imaratx.com/news-releases/news-release-details/imara-announces-results-interim-analyses-tovinontrine-imr-687

[7] https://investors.adagiotx.com/news-releases/news-release-details/adagio-therapeutics-provides-update-timing-adintrevimab-eua

标签： 临床研究 神经源性 氧化还原

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