为肝癌患者带来更多获益！靶向联合免疫治疗发展势头正猛

• 2022-04-22 13:32:19 来源：新浪医药新闻

国际癌症研究机构（IARC）数据显示：2020年全球肝癌新发病例91万，位居十大高发癌症第6位，死亡病例却以83万占据第3位。在我国，2020年肝癌新发41万例，占据全球的45%，死亡39万例，占全球的47%。中国是名副其实的肝癌大国，社会负担沉重。

为了解我国肝癌整体防治水平，加强大众对这一恶性肿瘤的认知，值2022年全国肿瘤防治宣传周期间，新浪医药采访了北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任邢宝才教授，邢教授就我国肝癌的发病情况、早期筛查、早期预防、早期诊断和早期治疗的重要性等进行了详要介绍。

北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任 邢宝才教授

起病隐匿、进展快！多措并举预防肝癌

肝癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和继发性肝癌两大类。原发性肝癌是指肝脏本身病变引起的癌症，包括肝细胞癌、胆管细胞癌和混合型肝癌。其中，肝细胞癌占到原发性肝癌的80%以上。继发性肝癌则是由发生在身体其他脏器的癌症转移到肝脏引起的，如胃癌、肠癌、乳腺癌、胰腺癌转移等。

关于肝癌发病原因，邢宝才教授介绍到，在我国80%以上的肝癌由乙型及丙型肝炎发展而来，患者大多遵循肝炎-肝硬化-肝癌的发展规律。不过，上世纪90年代我国开始给新生儿注射乙肝疫苗，且自2002年开始，政府把乙肝疫苗纳入到计划免疫；所以，年轻一代中乙肝感染率已经明显下降，肝炎导致的肝癌也会随之减少。但其他致病因素仍不容忽视，如：（1）长期大量饮酒导致的酒精性肝硬化可能发展为肝癌；（2）食物霉变产生的黄曲霉素、熏腊食品和腌制食物中所含的亚硝胺类物质，以及被污染的水源等也与肝癌发生有关；（3）肥胖引起的脂肪肝，如不及时控制治疗，也有可能引发肝癌。

如何预防肝癌发生？邢宝才教授提醒到，肝癌早期一般没有明显的临床症状，部分病人会有食欲差、乏力、消瘦，但症状不具备特异性，容易被忽视；当癌细胞不断生长膨胀，牵拉到肝被膜，人体才会有痛感，但此时多数已到了中晚期，治疗难度大，治疗疗效差，5年生存率不足20%。因此，对于肝癌的预防，首先还是要杜绝其主要致病因素——肝炎，需全程接种乙肝疫苗。对于有乙肝、丙肝、肝硬化、脂肪肝、肝癌家族史的高危人群，每6个月要做一次影像学检查和AFP（甲胎蛋白）筛查，一旦肝硬化演变成肝癌，可以早期发现。另外，在日常生活中要注意饮食、饮水卫生，少饮酒、少吃熏腊腌制食品等。

早期患者：切除手术仍为首选治疗方法

对于肝癌的治疗，邢宝才教授曾提出“有机结合肿瘤学与外科学，力争患者最大获益”的理念。的确，多学科参与、多种治疗方法并存是肝癌治疗的最佳治疗模式。肝癌常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段。临床上，需要为不同分期的肝癌患者选择合理的，个体化的治疗方案，以使肝癌病人的生存获益最大化。

邢宝才教授

就早期肝癌患者而言，手术切除，消融或肝移植等根治性手段仍是首选，患者可以获得长期生存乃至治愈。不过，由于肝脏移植的筛选标准非常严格，加之肝源紧缺，费用高昂，仅有少数患者能够进行肝移植治疗。因此，肝切除术仍是早期患者的首要治疗方法。

自1888年世界首例肝切除术成功开展以来，医学界对肝脏解剖的认知程度不断加深。同时，伴随着血流控制技术的完善，以及新型断肝器械的陆续发明，肝切除术已经日渐成熟。但不能否认的是，由于患者个体差异及手术操作问题，肝切除患者死亡率仍在1%左右，术后并发症发生率可高达30-40%。因此，需要高度重视肝切除的围手术期管理，降低术中死亡及术后并发症的发生。

对此，邢宝才教授认为，应该遵照“术前对肿瘤进行精准的评价；术中给患者以精湛的手术；术后对患者以精细的观察与治疗”的标准来执行。具体来看，术前首先要通过影像学手段明确病灶的大小和位置，对肿瘤进行准确分期，同时精准评估患者的体能、营养状态、心理状况、基础肝病状况、肝脏储备功能、剩余肝脏体积等，以及术后复发风险，判断患者能否进行手术。此外，术前对于不可切除肝癌要进行转化治疗，使部分患者获得手术切除的机会，对于乙肝患者要进行抗病毒保肝治疗，提高手术安全性。

关于肝切除术实施过程中的注意事项，邢宝才教授认为，首先要完整切除肿瘤，确保切缘无残留；其次要最大化地保留足够体积且有功能的肝组织；同时，还要力争减少术中出血，缩短手术时间，降低手术死亡率，减少术后并发症。术中可根据患者的具体情况选择腹腔镜手术、机器人手术或开放手术等。

术后则需要做好早期监护，出现肝功能指标过高、凝血功能障碍、腹水等并发症要及时处理。此外还要做好疼痛管理，合理早期拔出引流管，做好患者心理辅导和咨询，加强术后营养支持治疗，使患者平稳渡过手术，早日康复。

中晚期患者：靶向+免疫联合治疗未来可期

虽然手术切除仍是肝癌根治和获得长期生存的重要手段，但我国约80%的患者初诊已属不可切除或发生转移的晚期阶段，失去了手术机会。对此，可以采用其他相关的治疗方式，如化疗、介入治疗、消融治疗、靶向治疗、免疫治疗等，为晚期患者争取根治性手术机会，这对改善其预后意义重大。

尤其是靶向治疗、免疫治疗的迅速发展，显著提高了肝癌的治疗效果，延长了晚期患者的生存期，更实现了不可切除肝癌的转化治疗，为中晚期肝癌患者带来了更多获益。

关于靶向治疗，2007年索拉非尼的获批堪为肝癌领域的里程碑式事件。索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂，通过靶向肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖和血管形成。数据显示，索拉非尼能够使超过40%的患者维持病情稳定状态，延长生存期。该药分别在东西方开展的ORIENTAL和SHARP试验都取得了成功，晚期肝癌患者的OS得到大幅度延长，奠定了索拉非尼在晚期肝癌治疗中长达十余年的一线治疗地位。

而索拉非尼的上市，也正式开启了我国肝癌系统治疗的时代。

不过，对于索拉非尼治疗进展的患者，既往临床上一直没有更好的应对办法。直到2017年，首个肝癌二线标准治疗药物瑞戈非尼获批，才为这部分患者提供了新的选择，也带来了新的希望。瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长的蛋白质激酶，发挥抗血管生成、抗肿瘤增殖、抗肿瘤转移和抗免疫抑制的多重抗肿瘤作用。

RESORCE研究探索性分析显示，与索拉非尼治疗后使用安慰剂组相比（中位总生存期19.2个月），索拉非尼治疗后序贯使用瑞戈非尼治疗组患者中位总生存期延长至26.0个月，这意味着索拉非尼后序贯瑞戈非尼能够给肝癌患者带来更长的生存获益。

此外，有研究发现，瑞戈非尼作为标准二线靶向治疗药物，其独特的多靶点和全面的抗肿瘤作用可以有效解决一线治疗出现的耐药困局，并且在联合局部治疗以及联合免疫治疗方面都能取得很好的增效作用。基于此，索拉非尼和瑞戈非尼被国家卫健委最新发布的《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》作为一线和二线治疗的推荐药物。

如今瑞戈非尼和索拉非尼都已进入国家医保并大幅降价，极大减轻了中国肝癌患者的治疗负担。

另一方面，近年来免疫治疗也发展迅猛。2017年以后，以免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫治疗成为晚期肝癌领域的又一重大突破，肝癌治疗手段愈加丰富。不过，任何单一的治疗方法都有局限性，为进一步提高肝癌治疗效果，医学界开始了对联合治疗的探索——靶向治疗+免疫治疗。

靶免联合的快速发展，为不可切除肝癌系统治疗带来了巨大变革，患者ORR从过去索拉非尼的ORR3-4%提高到30-40%。邢宝才教授介绍，“经过靶免治疗以后，1/3的人肿瘤明显缩小，大概会有30%左右的人原来不可切除，经过这种治疗可以转化为可切除。”

不得不说，靶向治疗和免疫治疗的强强联合，使肝癌治疗迈上了新台阶。同时，肝癌外科手术以及各种局部治疗技术也在不断发展，与系统治疗联合，形成了完整、立体、贯穿全程的肝癌综合治疗模式，患者生存时间得以延长，生活质量也得到明显改善。

标签： 免疫治疗 肝切除术 治疗方法

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