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新冠口服药致畸？盐野义回应

2022-04-17 11:58:04 来源：新浪医药新闻

据日本《东京新闻》4月13日报道，从有关人士处获悉，日本盐野义制药的新冠口服药S-217622的动物实验显示该药或引发胎儿骨骼发育异常，存在致畸可能性。盐野义考虑不推荐孕妇服用这款药。

受此消息影响，盐野义股票13日一度暴跌近16%，为 2011年3月以来最大的盘中跌幅。市值也一度从2.31万亿日元，跌至1.952万亿日元，蒸发近3600亿日元，折合人民币180亿元左右。

低剂量组病毒载量下降100%

盐野义的新冠药S-217622由北海道大学和盐野义共同开发，是一款3CL蛋白酶抑制剂。与辉瑞的新冠药Paxlovid原理类似，S-217622通过抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，抑制病毒的自我复制。此外，S-217622通过结构改进，可摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，单药治疗新冠，将适用人群范围扩展。

今年2月7日及2月25日，盐野义先后公布了Ⅱ/Ⅲ期临床试验的Ⅱa和Ⅱb试验结果。从Ⅱa的数据来看，与安慰剂相比S-217622可显著降低病毒滴度及RNA，在连续用药第4日，S-217622低剂量组、高剂量组分别能够将新冠病毒载量下降63%及80%，用药第六天，低剂量组病毒载量下降100%。在疗效方面，所有服用S-217622的患者均未发展成需要住院的程度，而安慰剂组有14.3%（2/14）的患者需要入院治疗。

Ⅱb试验中，428名轻中度患者（主要为奥密克戎变异株感染者）进行每日口服一次、连续服用S-217622五日的治疗。结果显示，在持续给药第4日，相较对照组新冠病毒的滴度快速降低；治疗组病毒滴度阳性比例低于10%，下降幅度大于Ⅱa期。

此外，盐野义宣布将加速正在进行的针对轻度/中度症状患者的第3期研究和针对无症状/仅轻度症状患者的研究的第2b/3期部分。

2月25日，盐野义向日本厚生劳动省申请批准生产和销售这款新冠药。基于此前日本已先后批准默沙东和辉瑞的新冠药上市，而盐野义的S-217622有望成为日本第三款获批的新冠药以及日本首款获批的国产新冠药物，因此该药被日本政府寄予厚望。目前日本政府已与盐野义达成基本一致，如果新药获批，则购买可供100万人服用的药量。同时，据悉盐野义已完成第一批S-217622的商业化生产，并计划于4月后达到每年1000万人份以上的产能供应。

或致畸，盐野义的回应

据悉，在对怀孕的兔子使用了比人体临床试验中浓度更高的S-217622后，结果显示引起异常“致畸性”。4月13日盐野义株式会社总裁兼首席执行官Teshirogi Isao宣布，盐野义总结了其对近期媒体报道的关于COVID-19口服抗病毒药物S-217622的看法。

信息显示，2022年4月4日，Shionogi收到一家日本通讯社的请求，要求确认他们从自己的采访中获得的关于S-217622的某些非临床数据的信息，并提出盐野义自己的看法。信息是在S-217622的非临床安全性研究中观察到胎儿骨骼形态异常。

4月6日，盐野义回应说出现了这样的观察结果，并分享了公司从临床角度对这些非临床结果意义的评估。非临床研究结果已于2021年12月向厚生劳动省(MHLW)和药品和医疗器械局 (PMDA) 报告，并包含在2022年2 月 25 日提交的 NDA 文件中。

之后盐野义又补充了相关信息与观点：

1）这项非临床研究是作为药物开发所需的监管安全性研究之一进行的。这些观察是在高于临床剂量的剂量下进行的，超过了预期的人体血液浓度和给药期。

（2）孕妇、哺乳期和可能怀孕的妇女通常被排除在临床试验之外，S-217622就是这种情况。

（3）将本次非临床研究的结果及时报告给进行临床试验的医疗机构，并告知临床受试者包括该结果在内的风险相关信息，在知情同意后参加临床试验。

（4）该非临床发现的临床意义将在PMDA正在进行的批准审查中综合判断，并通过该过程决定包装说明书的内容。

不过盐野义认为此事不会影响S-217622的批准决定，将继续与PMDA合作，同时推进目前正在进行的临床试验，以收集有关安全性和有效性的更多信息。同时，盐野义正在请求适用可迅速推进审查的“附带条件提前批准制度”。

事实上新冠药对孕妇构成风险，盐野义并非首例。默沙东的新冠药Molnupiravir明确标识禁止孕妇或未成年人使用，原因是动物实验显示该药物与胎儿损害有关。辉瑞的新冠药物Paxlovid在兔子实验中显示，高剂量使用Paxlovid出现胎儿体重下降的情况，不过辉瑞并未限制孕妇使用。

据三菱日联摩根士丹利证券分析师Naomi Kumagai认为，与出生缺陷有关的可能性并不是新的信息，应该也不会影响审批。通常而言，监管部门对于孕妇用药的建议不会太过激进，所以禁止使用或衡量使用的利弊都是常规操作，更何况其他的新冠药物也存在类似的风险。