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AACR | 针对DNA损伤反应 新一代靶向疗法齐登场

  • 2022-04-13 10:04:53 来源:药明康德

PARP抑制剂是利用肿瘤的DNA损伤反应(DDR)缺陷开发的靶向疗法,它在靶向杀伤肿瘤细胞的同时,避免伤害健康细胞,目前已经获得监管机构批准治疗携带DDR缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌症类型。在PARP抑制剂获得成功之后,研究人员也在针对DNA损伤反应,开发新一代的靶向疗法。在这篇文章里,药明康德内容团队将与读者分享在AACR大会上靶向DNA损伤反应的新一代靶向疗法的最新进展。

阿斯利康PARP1抑制剂首个人体临床试验结果公布

阿斯利康(AstraZeneca)公司的AZD5305是一款具有高度特异性的新一代PARP1抑制剂和陷阱(trapper)。临床前研究显示,与第一代PARP1/2抑制剂相比,它具有更好的耐受性,以及和靶点的结合力与疗效。

在首个人类临床试验中,研究人员用AZD5305治疗了61位晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者,他们携带BRCA1/2,PALB2或RAD51C/D突变。

在40位可评估疗效的患者中,10位获得部分缓解,11位疾病稳定。值得一提的是,临床获益与此前是否接受过PARP抑制剂治疗无关。在接受循环肿瘤DNA(ctDNA)检测的13名患者中,8位患者的ctDNA水平下降,包括所有携带BRCA2突变的前列腺癌患者。

拜耳ATR抑制剂显示积极临床活性

ATR是DNA损伤反应信号网络中的重要成员,它被DNA损伤或复制应激激活。通过阻断ATR介导的信号通路,ATR抑制剂阻断DNA损伤检查点的激活,扰乱DNA损伤修复,抑制肿瘤细胞的生长。

拜耳开发的elimusertib是一款高度选择性强力ATR抑制剂。在AACR公布的1b期扩展临床研究显示,在143名携带不同DDR缺陷的晚期实体瘤患者中,elimusertib让约35%的患者疾病得到控制至少16周。在卵巢癌患者中,27.8%的患者临床获益时间超过6个月,其中包括对含铂化疗耐药并且接受过PARP抑制剂治疗的患者。在ATM表达缺失的患者中,部分缓解率为8.9%,55.9%的患者疾病稳定。

研究人员表示,需要更多研究来发现生物标志物,预测哪些患者最能够从elimusertib单药治疗中获益。

治疗PARP抑制剂耐药卵巢癌,ATR抑制剂达到25%总缓解率

Repare Therapeutics也在AACR大会上公布了口服ATR抑制剂RP-3500的1/2期临床试验结果。试验结果显示,RP-3500在晚期卵巢癌(n=20)队列中表现出尤其可喜的活性。这些患者中90%曾经接受过PARP抑制剂治疗后出现耐药性,85%对含铂化疗耐药。RP-3500在这一患者群体中的总缓解率达到25%,包括1名完全缓解和3名部分缓解。中位无进展生存期为35周。

▲RP-3500的临床试验结果(图片来源:Repare Therapeutics官网)

在其它类型的癌症患者中RP-3500也表现出抗癌活性,针对所有患者,RP-3500的疾病控制率(包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定)达到43%。

治疗含铂化疗耐药卵巢癌,Wee1抑制剂客观缓解率为30.2%

Wee1是新一代DDR靶向疗法的重要靶点,它是一款蛋白激酶,在调控细胞周期进展方面具有关键性作用。它可以阻止携带DNA损伤的细胞进入有丝分裂。Wee1抑制剂通过抑制Wee1,可以让携带DNA损伤的细胞在损伤未修复的情况下就进入有丝分裂,导致DNA损伤积累和细胞死亡。

▲Wee1是靶向DDR的临床验证靶点(图片来源:Zentalis公司官网)

Zentalis公司在AACR大会上公布了其Wee1抑制剂ZN-c3与化疗联用,治疗对含铂化疗耐药,或难治性卵巢癌患者的1b期临床试验结果。试验结果显示,在43名可以评估疗效的患者中,组合疗法达到30.2%的客观缓解率和86.0%的疾病控制率。

▲ZN-c3的临床试验结果(图片来源:Zentalis公司官网)

人工智能辅助药物开发,Schrödinger公布Wee1抑制剂最新研究

Schrödinger公司是一家使用基于物理的软件平台,革新新药发现和开发的生物技术公司。该公司在AACR大会上报告了其Wee1抑制剂研发项目的临床前数据。

如上所述,Wee1是靶向DDR的重要靶点,已经有多款Wee1抑制剂进入临床开发阶段。改良Wee1抑制剂的关键在于提高抑制剂的特异性(降低脱靶效应产生的毒副作用),以及降低对CYP3A4的抑制。CYP3A4在药物代谢中起到重要作用,降低对CYP3A4的抑制可能提高Wee1抑制剂与其它药物联用的可能性。

Schrödinger公司的研究显示,该公司的Wee1抑制剂具有高度激酶选择性,而且不会对CYP3A4产生时间依赖性抑制作用。它具有作为单药或者组合疗法的一部分,治疗癌症的潜力。

▲Schrödinger公司的Wee1抑制剂具有优化的选择性和物理化学特征(图片来源:Schrödinger公司官网)

参考资料:

[1] Repare Therapeutics Presents Updated Clinical Data from the Ongoing Phase 1/2 TRESR Study of RP-3500 Monotherapy in Solid Tumors at the 2022 AACR Annual Meeting. Retrieved April 12, 2022, from https://ir.reparerx.com/news-releases/news-release-details/repare-therapeutics-presents-updated-clinical-data-ongoing-phase

[2] Schrödinger Reports New Preclinical Data Supporting Advancement of Its Wee1 Inhibitor Program at American Association of Cancer Research 2022 Annual Meeting. Retrieved April 12, 2022, from https://ir.schrodinger.com/news-releases/news-release-details/schrodinger-reports-new-preclinical-data-supporting-advancement

[3] Phase Ib expansion trial of the safety and efficacy of the oral ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) inhibitor elimusertib in advanced solid tumors with DNA damage response (DDR) defects. Retrieved April 12, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20148

[4] Zentalis AACR 2022 Investor Event. Retrieved April 12, 2022, from https://ir.zentalis.com/static-files/68229106-90da-4561-8b62-8668746bb3b5

[5] AZD5305 Yields Promising Clinical and Safety Findings Across Several Solid Malignancies. Retrieved April 12, 2022, from https://www.cancernetwork.com/view/azd5305-yields-promising-clinical-and-safety-findings-across-several-solid-malignancies

[6] Therapies targeting DNA damage response show promising antitumor activity. Retrieved April 12, 2022, from https://www.mdanderson.org/newsroom/therapies-targeting-dna-damage-response-show-promising-antitumor-activity.h00-159538956.html

注:原文有删减

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标签: 试验结果 前列腺癌 研究人员

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