四大主题 16项试验！这些入选AACR临床研究全体大会的创新疗法有何特色？

• 2022-04-12 17:48:15 来源：药明康德

2022年美国癌症研究协会（AACR）年会正在进行中。根据AACR官网信息，本次有16项研究入选临床研究全体大会（Clinical Trials Plenary Session）环节。它们围绕四个主题，分别是：细胞免疫疗法、靶向DNA损伤反应和KRAS的疗法、新辅助和围手术期免疫治疗、组合免疫疗法。在今天这篇文章中，让我们跟随AACR公布的摘要信息来看一看，这些入选的创新疗法都取得了哪些重要进展？

主题一：细胞免疫疗法

斯坦福大学等：GD2-CAR T细胞

作用机制：靶向GD2蛋白的CAR-T产品

适应症：弥漫性中线胶质瘤

在本次大会上，研究人员汇报了使用靶向GD2蛋白的CAR-T产品，治疗H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤的最新临床试验结果。H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤是一种致命性的中枢神经系统肿瘤，可表达高水平的二唾液酸神经节苷脂GD2。在临床前模型中，静脉给药的GD2-CAR T细胞（GD2-CART）可使这类肿瘤消退，并且局部递送的CAR在脑肿瘤的异种移植模型中表现出增强的活性。

最新研究结果显示，在10名进行充分随访以评估获益的受试者中，9人在静脉输注后经历了影像学或临床获益，他们随后接受了脑室内（ICV）GD2-CART输注。4名患者在研究中继续接受ICV输注并在入组后经历了持续的临床和影像学益处，其中1例患者的肿瘤体积几乎完全缩小（>95%），1例患者的脑桥肿瘤体积几乎完全缩小（>98%）。

BioNTech公司：BNT211

作用机制：靶向CLDN6的新一代CAR-T产品

适应症：CLDN6阳性晚期实体瘤

BNT211包含两种产品，一种是靶向肿瘤特异性抗原密蛋白6（CLDN6）的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞候选产品，另一种是CAR-T细胞扩增RNA疫苗（CARVac）。在本次AACR大会上，研究人员展示的是一项首次人体、开放标签、多中心、1期临床试验结果，旨在评估CLDN6 CAR-T细胞和CARVac在CLDN6阳性晚期实体瘤患者体内扩增的安全性和有效性。

研究结果显示，CLDN6 CAR-T细胞 ± CARVac在测试剂量下显示出可接受的安全性，并显示出较好的临床活性。输注后6周对12名可评估患者的初步疗效数据显示，客观缓解率（ORR）为42%，包括5名部分缓解（PR）患者、6名疾病稳定（SD）患者；疾病控制率（DCR）为92%。在12周时，6名部分缓解患者中有5名表现出反应加深。

Affimed公司：AFM13

作用机制：CD30/CD16A先天免疫细胞衔接蛋白

适应症：CD30+ 淋巴瘤

公开资料显示，AFM13是一款潜在“first-in-class”先天免疫细胞衔接蛋白（ICE）。它一方面可以与淋巴瘤表面的CD30抗原结合，另一方面可以与自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞表面的CD16A相结合，在不需要共刺激信号的情况下就可以激活这些细胞。在本次大会上，研究人员展示的是一项在难治性/复发性CD30+ 淋巴瘤患者中进行的单中心1/2期试验结果。

研究显示，脐带血源性自然杀伤细胞疗法与AFM13结合治疗难治性/复发性CD30+ 淋巴瘤患者，具有较好的耐受性和抗肿瘤活性。接受2期推荐剂量的所有13名患者达到100%的客观缓解率，包括6名完全缓解（CR）和7名部分缓解。在中位随访6个月时，所有剂量水平的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为58%和79%。

Kite公司：axi-cel

作用机制：CD19靶向CAR-T产品

适应症：大B细胞淋巴瘤

Axi-cel（axicabtagene ciloleucel）是吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite Pharma开发的CD19靶向CAR-T产品。该产品于近期刚获美国FDA批准扩展适应症，用于二线治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。这一批准是基于随机、开放标签临床试验ZUMA-7的积极结果。本次AACR大会上，研究人员展示了ZUMA-7研究中与患者临床预后相关的axi-cel产品特征。

研究结果显示，输注前axi-cel的产品特征和输注后药代动力学（PK）/药效学（PD）曲线，与受试者安全性和有效性结果相关。同时，富含表达CD27和CD28的初始T细胞（naive T cell）的输液产品，与无事件生存（EFS）、客观缓解率和完全缓解人数增加相关。这些发现可能会影响未来相关试验的评估，包括产品中初始T细胞的富集如何改善治疗结果。

主题二：靶向DNA损伤反应和KRAS的疗法

阿斯利康/默沙东：奥拉帕利

作用机制：PARP抑制剂

适应症：子宫内膜癌

奥拉帕利（olaparib）为阿斯利康（AstraZeneca）与默沙东（MSD）联合开发的PARP抑制剂，它已经获得FDA批准，治疗携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症类型。本次大会上展示的是奥拉帕利联合环磷酰胺和二甲双胍，治疗复发晚期/转移性子宫内膜癌患者安全性和疗效的ENDOLA研究。

据AACR摘要介绍，ENDOLA研究是一项1/2期开放标签剂量递增研究。截至2019年11月，研究共入组35例患者，其中31例患者可评估。1期临床部分确定奥拉帕利推荐2期试验剂量为300mg每日两次（BID），2期临床部分评估了14例患者，总缓解率为20.8%，疾病控制率为66.6%，10周时疾病无进展生存率为61.5%，中位无进展生存期为5.1个月。

拜耳：elimusertib

作用机制：ATR抑制剂

适应症：晚期实体瘤

Elimusertib是拜耳公司在研的一种选择性ATR抑制剂，在ATM突变的晚期实体瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性。本次大会上展示的是该药治疗携带DNA损伤反应缺陷晚期实体瘤的1b期扩展临床试验的结果。

根据AACR摘要，在接受了40mg一天两次elimusertib治疗的患者中，观察到5例RECIST标准评估的部分缓解；在ATM IHC缺失的患者中，ORR为9%，DCR为65%；在妇科患者中，ORR为2.3%，DCR为73%。该研究结果表明，elimusertib单药治疗在DNA损伤反应（DDR）缺陷患者中表现出临床活性，总体安全性可管理，进一步的生物标志物分析正在进行中。

阿斯利康：AZD5305

作用机制：PARP1特异性抑制剂

适应症：乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌

AZD5305是阿斯利康在研的下一代PARP抑制剂，专门针对PARP1设计。本次AACR大会展示了该药在携带BRCA1/2，PALB2或RAD51C/D基因突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者受试者中进行的首次人体临床试验结果。

结果显示，候选药表现出良好的耐受性，未发现剂量限制毒性。25名可评估疗效的患者中7位（28%）获得客观缓解，其中包括对含铂化疗和PARP抑制剂耐药的患者；59%的患者疾病稳定或者部分缓解超过51周；在可评估循环肿瘤DNA（ctDNA）的13名患者中，7名患者（54%）的ctDNA水平下降。该研究结果表明，AZD5305是一种高选择性的PARP1抑制剂，具有较好的理化性质和广泛的治疗指数，并显示了有前景的临床活性。

安进（Amgen）：sotorasib

作用机制：KRAS G12C抑制剂

适应症：非小细胞肺癌

Sotorasib是安进公司开发的KRAS G12C共价抑制剂。去年5月，它获得FDA的加速批准，治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。本次AACR大会展示了sotorasib治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的CodeBreaK 100研究两年长期疗效结果。

根据AACR摘要，该研究评估了174例受试者，他们既往接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗，或含铂化疗+抗PD-1/PD-L1抗体治疗。研究更新的ORR为40.7%，中位DOR为12.3个月，中位PFS和OS分别为6.3个月和12.5个月。一年和两年OS分别为50.8%和30.3%。此外sotorasib的长期耐受性良好，毒性轻微且可管理，未出现新的安全性信号。在表达PD-L1的受试者中观察到更持久的抗肿瘤反应，且目前的分析继续支持KRAS p.G12C突变NSCLC患者亚组的长期临床获益。

主题三：新辅助和围手术期免疫治疗

默沙东：帕博利珠单抗

作用机制：PD-1抑制剂

适应症：胃癌

帕博利珠单抗（pembrolizumab）是默沙东开发的PD-1抑制剂。本项研究为帕博利珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨，序贯帕博利珠单抗辅助治疗，在围手术期治疗可切除胃癌/食管胃结合部腺癌的2期试验。主要终点是病理学完全缓解（pCR）率，次要终点包括总缓解率、DFS和OS。

根据AACR摘要介绍，截至2021年6月17日，34例患者可评估疗效。共有29例患者接受了切除术；7例患者达到pCR，6例患者接近CR，8例患者在病理学评估中显示了较显著的治疗效果。该试验达到了其主要终点，支持进一步研究该方案作为对三联化疗无法耐受的患者的替代方案。

阿斯利康：度伐利尤单抗、tremelimumab

作用机制：PD-L1抑制剂、抗CTLA-4抗体

适应症：晚期上皮性卵巢癌

度伐利尤单抗（durvalumab）是一款PD-L1抑制剂，tremelimumab是一款抗CTLA-4抗体，这两款药均由阿斯利康开发。本次大会上，研究人员公布的是一项名为KGOG 3046的单臂2期研究的中期数据，该试验旨在评估度伐利尤单抗和tremelimumab与新辅助化疗联合治疗晚期上皮性卵巢癌患者的有效性和安全性。

研究结果显示，共有45例患者入组。接受新辅助化疗后，根据RECISTv1.1标准评估的ORR为86.7%。在接受中间型减瘤术治疗的患者中，30例患者进行了R0切除，14例患者的CRS为3，5例患者有病理缓解。最常见的不良事件是皮疹。在接受新辅助化学免疫疗法后，免疫组化的基质TIL、CD8、CD8/Foxp3比值显著增加。对TIL进一步分析发现，肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）均显著减少。研究认为，这些中期数据显示，度伐利尤单抗和tremelimumab与新辅助化疗联合治疗晚期上皮性卵巢癌具有临床活性和可控的毒性。

阿斯利康：度伐利尤单抗

作用机制：抗PD-L1抗体

适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）

研究显示，使用抗PD-1/L1抗体新辅助治疗有可能为可切除的早期NSCLC患者提供临床益处。本次大会上，研究人员公布了一项名为NeoCOAST的随机2期研究数据，该研究旨在评估度伐利尤单抗单独使用，或者作为新辅助治疗与抗CD73单抗oleclumab、抗NKG2A单抗monalizumab、或者抗STAT3反义寡核苷酸疗法danvatirsen联合使用治疗早期NSCLC患者的效果。

在2019年3月至2020年9月期间，共有84例患者随机接受度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+oleclumab、度伐利尤单抗+monalizumab、度伐利尤单抗+danvatirsen治疗，这四组患者的主要病理反应（MPR）发生率分别为11.1%、19.0%、30.0%和31.3%，pCR发生率分别为3.7%、9.5%、10.0%和12.5%，治疗相关不良事件发生率分别为34.6%、57.1%、50.0%、43.8%。在所有队列中，MPR在基线肿瘤PD‑L1表达≥1%的患者中更常见。研究认为：与单独使用度伐利尤单抗相比，度伐利尤单抗与其它三种药物联用提高了患者的MPR和pCR率，且没有新的安全信号。

百时美施贵宝：纳武利尤单抗

作用机制：PD-1抑制剂

适应症：非小细胞肺癌

纳武利尤单抗（nivolumab）是百时美施贵宝（BMS）开发的PD-1抑制剂。CheckMate 816研究是一项在可切除非小细胞肺癌患者中，对比纳武利尤单抗与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法对比单独化疗的随机3期临床研究。该研究此前已经达到了第一个主要终点，即pCR率获得了统计学意义上的改善（24% vs 2%）。

本次大会上，研究人员报告了该研究另一个研究终点EFS的中期分析结果。结果显示，在中位随访29.5个月时，与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗显著改善了随机化人群的EFS（31.6个月 vs 20.8个月），2年EFS率为64%（vs 45%）。该分析结果结合pCR率结果，支持纳武利尤单抗+含铂双药化疗成为IB-IIIA期可切除NSCLC患者的潜在新治疗选择。今年3月份，该组合疗法已经获FDA批准，治疗可切除非小细胞肺癌患者。

主题四：组合免疫疗法

百时美施贵宝：伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗

作用机制：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂

适应症：黑色素瘤

伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗均是百时美施贵宝开发的免疫检查点抑制剂。其中，前者是一款CTLA-4抑制剂，后者是一款PD-1抑制剂。在本次大会上，研究人员即将展示的是一项在对抗PD-1抗体治疗无反应的黑色素瘤患者中，比较伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与单用伊匹木单抗的前瞻性随机研究。

研究结果显示，中位随访时间为25.3个月，联合疗法组与单药治疗组6个月PFS率估计值分别为34%和13%。联合疗法组的ORR为28%（vs 9%），12个月OS为63%（vs 57%）。此外，两组患者的不良事件发生率相似。这一数据表明，与单用伊匹木单抗相比，联合疗法与改善的无进展生存期相关，对抗PD-1抗体治疗无反应的患者可以通过联合疗法获益，且毒性可控。

Highlight Therapeutics/默沙东：BO-112 + 帕博利珠单抗

作用机制：双链RNA、PD-1抑制剂

适应症：黑色素瘤

BO-112是Highlight Therapeutics公司开发的一种人工合成的双链RNA，旨在模拟病毒入侵的效果，激发先天免疫反应，让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现。本次大会上，研究人员即将展示的是一项名为SPOTLIGHT203的2期临床研究最终结果，该研究旨在探索瘤内注射BO-112联合静脉注射帕博利珠单抗用于抗PD-1抗体治疗无效的晚期黑色素瘤患者的疗效。

数据显示，研究达到主要疗效终点。在40名可评估患者中，10名患者获得缓解（25%），包括3名完全缓解和7名部分缓解。17名患者疾病稳定，疾病控制率为68%。此外，联合疗法安全性可控，没有受试者因不良事件而中断治疗。

Trishula Therapeutics/艾伯维：TTX-030 + budigalimab+FOLFOX

作用机制：抗CD39抗体、抗PD-1抗体、化疗

适应症：胃癌

TTX-030是由Trishula公司和艾伯维（AbbVie）合作开发的一款抗CD39抗体，budigalimab为艾伯维开发的抗PD-1单抗。本次AACR年会上，研究人员即将展示TTX-030联合budigalimab及FOLFOX，一线治疗局部晚期或转移性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性胃或胃食管结合部腺癌的临床试验结果。

截至疗效数据评估日期，中位随访时间为139天。在38例可评估疗效的患者中，23名患者获得部分缓解以上的应答，其中包括两名完全缓解，12例患者为疾病稳定，ORR为61%。36例患者具有已知的PD-L1表达阳性评分（CPS），应答率分别为4/10（CPS<1）、8/10（CPS≥1且<5）和11/16（CPS≥5）。该研究的初步结果表明，无论CPS状态如何，TTX-030与化疗和免疫疗法联用一线治疗局部晚期或转移性胃癌均显示出良好的疗效，并且具有可管理的安全性，没有过度毒性的证据。据AACR官网信息，这是抗CD39抗体联合化疗、免疫治疗胃癌的首次临床数据报告。

阿斯利康：MEDI5752

作用机制：PD-1/CTLA-4双特异性抗体

适应症：晚期实体瘤

MEDI5752是阿斯利康开发的一种单价双特异性抗体，可同时靶向PD-1和CTLA-4。根据AACR官网摘要介绍，这种双特异性的形式的设计可以使MEDI5752优先抑制肿瘤中活化的T细胞上的这两种免疫检查点蛋白，这样可能会极大限度地提高肿瘤特异性反应，并降低外周毒性。本次大会上，研究人员即将展示在晚期实体瘤患者中开展的一项开放标签、多中心的1期剂量递增数据。

研究结果显示，在1期临床试验中，MEDI5752在治疗不适合标准治疗的晚期实体瘤患者时表现出可喜的抗癌活性，且具有持久的临床获益。综合不同剂量，患者的客观缓解率为19.8%，中位缓解持续时间为17.5个月。此外，分析显示，MEDI5752强力阻断了PD-1和CTLA-4信号传导，并且显示出扩展已有或新T细胞克隆的潜力。

本届AACR年会正在进行中，我们将会持续关注相关进展，为大家呈现更多来自本届大会上的癌症研究领域的前沿动态。

参考资料：

[1]AACR 大会官网. From https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/sessions/@sessiontype=Clinical%20Trials%20Plenary%20Session/1

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标签： 作用机制 研究人员 研究结果

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