要来了！“双康”引领的双抗大战即将拉开序幕

• 2022-04-07 14:37:01 来源：药智网

文章来源：黄仲平

“双康”（康方生物、康宁杰瑞）是国内最早开发双抗的Biotech，不论是靶点的选择还是管线的丰富程度，都可算作是引领者。

而2021年作为康方生物和康宁杰瑞的商业化元年，其商业化能力也是众多投资者与同行格外关注内容，近日“双康”也不负众望的交出了各自漂亮的成绩单、分别取得了3.4亿元和1.46亿元的营业收入，着实令人震惊。

不过，在商业化元年取得优秀业绩的同时，2021年对于“双康”而言同样也是阵痛之年，期间由于创新药大回撤，两者股价跌幅均超70%，而康方生物不到150亿港元、康宁杰瑞不到80亿港元的市值，不禁让人惊呼是创新药估值泡沫破裂后的大错杀，堂堂双抗引领者市值居然比不上国内几个手握烂大街仿制药的仿制药企。

而随着国内首个双抗获批的脚步临近，“双康”估值回归带来的喜悦同时，双抗江湖却也由于数百条双抗管线的追赶，再次弥漫上了一片肃杀的气氛。

由“PD-1/L1”开启商业化

现在的Biotech研发管线里，要是没有一款PD-1/L1，出门都不好意思跟人打招呼。

康方生物PD-1派安普利单抗首个适应症比较保守地选择二线治疗经典型霍奇金淋巴瘤；而作为首个国产PD-L1，康宁杰瑞的恩沃利单抗首发适应症则较为激进，选择不可切除或转移性微卫星高度不稳定性(MSI-H)/错配修复功能缺陷（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，虽然审批过程略为曲折，但结果还是值得的。

前者于2021年8月获批上市，成为第5款国产PD-1；后者于2021年11月获批，是我国首个国产PD-L1抑制剂，同时也是全球首个皮下注射PD-L1抑制剂。

在一系列发展战略上，“双康”的步调出奇的一致。

在商业化战略上，康方生物和康宁杰瑞不约而同地选择先行商业化PD-1/L1，一来不仅能在PD-1/L1“内卷”的当下尽快抢占市场份额，而且能够回笼部分研发资金为后续的重磅产品输血，是一个明智之举。

但同时，“双康”并不像先前PD-1四小龙（恒瑞、百济、信达、君实）一样把商业化权利紧紧地拽在手里，而是早早地连同在中国的商业化权利早早地License-out。

康方生物投入了正大天晴的怀抱。2019年8月，两者成立了合资公司正大天晴康方共同销售PD-1派安普利单抗；2021年12月，康方生物再次宣布，授予正大天晴作为在中国内派安普利单抗的唯一销售单位，全权负责销售活动。根据最新年报，2021年，康方生物来自PD-1派安普利单抗的销售收入是2.12亿元。

横向获批PD-1首年销售额，看似2.12亿无法与四小龙超10亿元销售额相比，但由于当时市场尚未完全开发，竞争不多。而康方生物PD-1上市时，市面上已有大量竞品，环境下仍能在未进医保的前提下3个多月卖出2个多亿，足见与正大天晴合作销售，是多么明智的选择，至少仅这份销售能力是首屈一指的。

康宁杰瑞的License-out则有点复杂。康宁杰瑞设计完成后，就将恩沃利单抗的临床和商业化权利卖给了思路迪医药，思路迪医药又将国内商业化权利交给了先声药业。根据协议，康宁杰瑞享有税前利润的49%，思路迪医药享有剩下的51%，先声药业则根据约定的费率和经销商采购额，按月收取服务费。

这还没完，2021年11月，康宁杰瑞又与歌礼制药子公司签署了恩沃利单抗在大中华区以外治疗包括乙型肝炎在内的所有病毒性疾病的全球独家开发协议。整个2021年，康宁杰瑞PD-L1恩沃利单抗收入由于获批较晚，药品销售及特许权使用费收入仅1160.8万元。

可以说，康宁杰瑞几乎将这款皮下注射PD-L1的价值压榨得一干二净。

从“双康”对PD-1/L1的态度上来看，毫无疑问并不是其核心产品，唯有双抗才是真爱。

由“双抗”进军国内“龙头”

2022年或将成为国产双抗的商业化元年。

2021年8月，康方生物发布公告称，其自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药卡度尼利双抗（PD-1/CTLA-4双抗）用于治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请已被国家药监局受理，并获得优先审评资格。

如此一来，卡度尼利双抗将有望成为第一个获批上市的国产双抗药物。

同时，卡度尼利双抗不止速度够快，其临床效果方面也同样具备优势，在2022年3月于美国举行的妇科肿瘤学会（SGO）年会上，卡度尼利单药用于复发/转移性宫颈癌二、三线治疗临床结果公布，客观缓解率（ORR）为33%。两个月前，卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的Ib/II期临床研究数据则更加优秀，客观缓解率（ORR）达65.9%。相比已上市PD-1单抗的公开数据相比中，显示了更优疗效的潜力。

卡度尼利的四聚体结构，来源：康方生物招股书

无独有偶，康宁杰瑞的核心产品KN04与卡度尼利双抗一样也是以PD-L1结合CTLA-4的双抗，区别仅在于PD-1与PD-L1，也同样有望成为全球首个同时针对两个经临床验证的免疫检查点PD-L1及CTLA-4的双抗。

目前，KN046已在中国启动4项关键性临床试验，包括2项NSCLC关键性临床试验，1项PDAC关键性III期临床试验以及1项胸腺癌关键性试验。全球约有20项涵盖10多类肿瘤（包括NSCLC、三阴乳腺癌、ESCC及胸腺癌）的临床试验，该等临床试验的结果已初步显示KN046具有良好安全性及显著疗效。

KN046的作用机制，来源：康宁杰瑞招股书

当然，除了上述两款当家双抗，康方生物和康宁杰瑞在研管线中也各自还储备了下一个梯队的王牌双抗。

康方生物的Ivonescimab(PD-1/VEGF)已开展了两项适应症的III期临床研究，包括一线治疗PD-L(1)阳性的非小细胞肺癌和经过EGFR-TKI药物治疗的晚期非小细胞肺癌。

康宁杰瑞的KN026（HER2双抗）治疗HER2阳性乳腺癌、胃癌/胃食管结合部以及与KN046联用治疗HER2阳性实体瘤的临床试验都已经进入关键临床阶段。

总结来看，从研发进度和技术实力来讲，“双康”的双抗研发毫无疑问算是都走在国内Biotech前列，可喜可贺。但高兴的同时，面临的前景也并非一帆风顺，最大的问题就是如今双抗的竞争格局似乎比内卷的PD-1还要严重。

双抗江湖早已剑拔弩张

截至目前，在全球范围内共有5款双抗获批，分别是卡妥索双抗、BLINCYTO、艾美赛珠双抗与Rybrevant与罗氏基因泰克今年1月获批的Faricimab-svoa。

而在国内，目前仅有罗氏的艾美赛珠双抗与安进/百济神州的BLINCYTO两款双抗获批上市。在中国如此大的人口基数下，市场空缺程度不言而喻。

而在如此广阔的市场背后，却有着十分拥挤的双抗研发。据不完全统计，目前国内大约80款双抗药物处于临床阶段，其中有半数在研产品的靶点之一都是PD-1/L1，其次是双抗经典靶点CD3。

在与PD-1/L1搭档的靶点上，以TGF-β、CD47和CTLA-4为主。

其中，PD-1/L1与TGF-β的组合是国内研究最多的双抗，共有9款PD-L1/TGF-β双抗或双融合蛋白、2款PD-1/TGF-β双抗、3款包含PD-L1/TGF-β的三抗在研。

值得一提的是，2021年默克在研的Bintrafusp alfa(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)遭遇连续4项临床试验失败，给PD-1/L1与TGF-β的靶点组合蒙上了一层不确定性风险的阴影。

事实上，重押双抗赛道的还不是康方生物和康宁杰瑞，根据最新年报，信达生物和百济神州是国内双抗布局最多的企业，目前均已有6款双抗进入临床。信达生物以PD-1/L1组合为主，百济神州则从安进License-in大量CD3为主的双抗。

除此之外，处于临床阶段双抗品种超过3款的国内药企还有普米斯生物（4款）、友芝友（4款）、百利药业（3款）、宜明昂科（3款）、齐鲁制药（3款）、康宁杰瑞（3款）和岸迈生物（3款）。

结语

据预测，双抗的全球市场规模在2025年将超过500亿元，在PD-1/L1销售于国内取得爆发性增长的现实背景下，双抗药物研发也呈现出百舸争流的热闹景象。但是与PD-1/L1一样，双抗还未真正开始就已经出现同质化竞争的“内卷”问题，这也给了后来者一些警示，只有寻求产品差异化，才有赶超前者的机会。后续发展如何，药智网还将持续关注。

参考资料：

康方生物、康宁杰瑞年报、官网

《近80款国产双抗涌入超500亿市场！康方、恒瑞、信达....领军，今年首款上市在即》，2021年1月25日

《超60款新药获批临床，双特异性抗体爆发在即？》，药智网，2021年7月23日

《中国双抗技术全梳理》，医药笔记，2021年8月16日

标签： 临床试验 正大天晴

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