超30年独占 安进如何构建Enbrel“专利丛林”？

• 2022-03-20 14:21:39 来源：新浪医药新闻

专利是新药生存、发展的关键。

其中，安进Enbrel（依那西普）的专利布局是个突出的案例。从1995年首次申请到2029年专利到期，34年的时间一方面延长了Enbrel的生命线，另一方面，也在一定程度上阻碍了生物类似药的发展。

三十年前，德克萨斯大学科学家Bruce Beutler发现了一种关闭细胞中某些类型炎症的方法，他请求美国政府授予他一项新发明的专利。这个发现也为关节炎药物Enbrel奠定了基础。此后，Beutler凭借其研究而获得诺贝尔奖。

Enbrel是全球首款全人源的肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，于1998年在美国上市，适应证为类风湿性关节炎（RA），目前FDA已经获批6种适应证，该药于2010年在中国获批上市。据Evaluate Pharma预测，Enbrel可能会成为历史上最畅销的药物之一，同时也是安进公司的支柱产品。据悉，安进已从Enbrel的销售中赚取了超过700亿美元的收入。

Enbrel“长寿的秘诀”正是由于安进建立了知识产权保护的“专利丛林”。强有力的“专利丛林”是如何构建的？又给行业带来哪些启示？

01捍卫“重磅炸弹”

若将Enbrel长达数十年的市场表现归功于运气、高风险诉讼以及标准的药物专利实践的话，构建长达34年的“专利丛林”就没有看起来那么反常。相反，这是一个能说明知识产权对大型制药商的重要性，以及从超出法律精神的专利中可以获得多少资金的案例。

实际上，制药商经常以年销售额是否超过10亿美元来衡量一款产品的潜力。大型制药公司拥有少数这样的“重磅炸弹”，而成功的生物技术公司可能只有1个或2个。如何延长支柱产品在市场中的独占地位并保持其持续的畅销，是拥有重磅炸弹产品的药企们共同关心的问题。

通过构建“专利丛林”，会使制药企业对其药物的独占远远超过标准的20年专利期限，“保持对旧药物的独占比找到一种新的重磅炸弹药物更容易。”反对专利滥用联盟执行主任马修·莱恩（Matthew Lane）认为，相较于研发成本来看，支付专利律师提交申请的费用只是杯水车薪。

正因为拥有年销售额达数十亿美元的药物，安进——一家曾经名为Applied Molecular Genetics的新兴生物技术公司如今已变成了行业巨头。

Enbrel并不是安进的第一款重磅产品。另外两款重磅炸弹药物Epogen（阿法依泊汀）和Neupogen（非格司亭）在美国专利失效之前，分别获得了超过450亿美元和250亿美元的收入。而在几十项专利的保护下，Enbrel可免受生物类似药对手的“侵犯”，可能成为安进最持久、收入最高的产品。Enbrel目前累计销售额已经超过740亿美元，到2029年，可能接近1000亿美元。

像Enbrel这样的药物所产生的利润，有助于制药企业后续在其他新药研发上的发展。然而，制药商最终会变得非常依赖这种“高利润”，以至于通过专利保护手段来保护和延长药品的专利期，即使产品在制造和管理方式上存在最小的差异。

因为生物药的研发比化学药更加复杂，这也方便了生物药企业围绕药物本身建造更密集的“专利丛林”，使低成本的竞争对手在更长时间内陷入困境，比如Enbrel的情况。

Enbrel起源于20世纪80、90年代在大学制药实验室关于改善甲氨蝶呤和来氟米特等免疫抑制药物的一系列研究。尽管在类风湿性关节炎等疾病的治疗方法上存在缺陷，但这些药物仍是有帮助的。“它们有很多副作用，并不是非常出色的治疗方法。”Beutler曾在采访时称。

Beutler和其他研究人员有着不同的想法。通过阻断一种称为肿瘤坏死因子或TNF的蛋白质，它们可以更好地控制自身免疫性疾病患者所经历的炎症和疼痛。

Beutler团队开发了一种药物，将一种TNF阻断蛋白与另一种来自人类抗体的蛋白质相结合。这种所谓的融合蛋白方法与那个时代的许多研究不同，后者专注于制造更大的药物，称为单克隆抗体。

Beutler的发明在美国专利号US5447851中进行了描述，之后，其所在机构于1995年将其授权给一家名为英姆纳克斯公司（Immunex）的西雅图生物技术公司。三年后，FDA批准了由此产生的药物Enbrel。

这项批准使Immunex处于一个具有挑战性的位置。尽管Immunex已经生产了一种在1991年获批的生物药Leukine，但Immunex依然需要不同的制造能力才能大规模生产Enbrel。对此，Immunex不断寻找着解决方案。据该公司在1984年至1996年担任首席运营官的Michael Kranda介绍，Immunex首先在Leukine生产设施附近的停车场建造了一座附楼，然后将生产外包给德国勃林格殷格翰的一家工厂。

但在急于将Enbrel推向市场的过程中，为制造方法或药物配制方式申请专利并不是Immunex的首要任务，而这些在后来成为安进的优先事项。

“我们只是在问，‘有人能生产制造并将其上市吗？’”Kranda称。他现在已成为一家基因治疗开发商Asklepios BioPharmaceutical的高级副总裁。

Immunex在其制造推动过程中做了一项至关重要的专利决定。1999年，从罗氏获得了制造TNF阻断融合蛋白的方法的权利。事实证明，这是一个幸运的突破，成为了对未来竞争对手而言的“最终防线”。

02建立“专利丛林”

安进是如何利用数十项专利，将其对Enbrel的独占地位扩大到30年以上的？

图注：每个条形图反映了一项专利及其有效期。深蓝色条形是保留了安进定价权的七项关键专利。

回溯至2001年，在Enbrel销售额数亿美元的推动下，Immunex成为了被收购目标，作为当时最大的生物技术并购交易之一，Immunex花落安进。在新药专利保护方面，安进一直以严密著称，随即展开对Enbrel的相关专利的布局。

根据倡导组织“药物、获取和知识倡议”（Initiative for Medicines， Access and Knowledge，简称I-MAK）的分析，安进申请了一项又一项专利，建立的知识产权资产已增长到至少68项已获授权的专利。

上述组织中不少人表示，制造工艺和配方扩展了Immunex的知识产权防御以及使用方法、管理设备，共同构成了一个受法律保护的“丛林”，使得潜在的竞争对手很难打破安进的独占地位，即使在该药物首次获得批准几十年后依然如此。

安进在声明中表示，Enbrel知识产权资产的增长反映出背后数亿美元的研究价值，这些研究导致了“有意义的医学进步和患者体验的改善”，并在此过程中确保了稳定供应的生产。

在向美国证券交易委员会提交的文件中，安进在这68项专利中列出了7项主要专利。其中包括Beutler的原始发现在内的四项已经过期，但仍有3项主要专利尚未过期。

其中，最重要的是Immunex于1999年从罗氏公司获得许可的知识产权，最终在2012年获得专利保护。

关于这项特殊的发明是如何扩大了Enbrel的排他性，这里便涉及到国际专利法中的一个“特殊之处”。由于罗氏在一项被称为TRIPS的世界贸易组织专利权的协定生效之前提出申请，因此该专利自公布之日起获得了17年的保护。如果使美国与世界其他地区保持一致的TRIPS规则适用于该申请，该专利将于2010年到期。

这使得安进有了一笔巨额“意外之财”。但I-MAK的联合创始人兼联合执行董事Tahir Amin指出，制药行业中的游说助力塑造了TRIPS。“是运气还是故意的？最终是因为他们正在推动这些变化。”Tahir Amin称。

Tahir Amin表示，罗氏首次申请和最终授权之间的22年时间跨度也反映了美国专利法如何严重倾向于授予公司独占权。专利申请可以通过提交增加原始发明的文书以及在被提出异议后进一步审查的方式来保持多年。相比之下，在欧洲，异议只能上诉两次。

“美国在这方面是门外汉。”Tahir Amin称，永远不要放弃专利申请。

03竞赛准备就绪

随着安进在Enbrel周围建造好“专利堡垒”，美国政府试图鼓励生物制药公司开发价格较低的生物类似药以替代昂贵原研药，如TNF抑制剂。2010年，美国国会通过了《生物制剂价格竞争和创新法案》（BPCIA），该法律为所谓的生物类似药创造了FDA的批准途径。

但生物类似药并没有产生预期的效果，部分原因是由于“专利壁垒”的存在。

彼时，Enbrel每年为安进赚取超过30亿美元的收入，是潜在生物类似药竞争对手的首要目标。诺华的仿制药部门山德士（Sandoz）于2012年开始开发Enbrel的生物类似药，四年后，依那西普生物类似药Erelzi获得了FDA的批准，这是FDA批准的第三个生物类似药。

但五年后，Erelzi仍未上市，而其他30种生物类似药已获得美国批准，其中21种已进入市场。在此过程中，阻碍Erelzi和三星Bioepis的Eticovo等依那西普生物类似药的正是安进的“专利丛林”。

图注：自2002年安进获得Enbrel后，该药物年销售额（以百万美元为单位）

安进利用罗氏的发明以及第二项制造专利来挑战Erelzi。作为回应，山德士称知识产权与早期过期的专利并没有什么不同。

然而，美国地方法院在2018年支持了安进，后来联邦巡回上诉法院确认了这项裁决。诺华向最高法院提出上诉，但被拒绝受理此案，阻断了诺华通过法律手段挑战安进的同时，还确保安进的专利辩护仍然存在。

在没有生物类似药竞争的情况下，安进可以在2029年之前更好地掌控在美国的定价权。根据美国众议院监督和改革委员会工作人员编写的一份报告显示，2017年，Enbrel的年度标价约为53000美元。

对此，安进公司表示，尽管价格昂贵，但自2008年以来，公司已经花费70亿美元用于患者支持计划，以帮助那些无法负担药费的患者。

与此同时，根据美国众议院委员会的报告，在欧洲，Enbrel的生物类似药于2016年推出，并赢得了约40%的市场份额，在2017年，该药物的价格在荷兰降至9200美元。

值得注意的是，安进并不在欧洲销售Enbrel。该公司表示，欧洲地区的销售权益属于合作伙伴辉瑞。从辉瑞的年报数据来看，Enbrel在2020年的销售额为14亿美元，由于“持续的生物类似药竞争”，销售额相较2019年下降近3亿美元。

I-MAK曾预计，Enbrel在2016年之后继续拥有在美国的独占地位。如果不是安进的努力，关键专利将失效，最终可能会使美国损失数百亿美元。

安进为成员之一的行业游说组织BIO则持不同观点，其认为专利并不是生物类似药进入市场的障碍。该组织分析了在美国推出的生物类似药，通常来讲，这些药在FDA批准后不到一年就能到达患者手中。

此外，BIO知识产权政策总监Melissa Brand称，尚未发现公司在诉讼中主张的专利数量与生物类似药上市所需的时间之间存在相关性。Melissa Brand补充道，有几家公司冒着诉讼的风险上市，这表明诉讼的威胁并不总是能阻止生物类似药的制造商。

有意思的是，在那些面临风险的产品中，有来自安进的两款生物类似药：Kanjinti和Mvasi，它们分别是罗氏抗癌药物曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的生物类似药。

04立法制定中

只要投资者继续鼓励公司维持营利性专利独占，制药商就可能会继续使用法律手段来这样做。但在立法者的持续压力下，这些企业也将更频繁地受到挑战。

例如，一份美国众议院监督委员会的报告表明，“专利丛林”及其对药品价格的影响在国会上正受到越来越多的关注。在2021年的一次听证会上，民主党和共和党议员批评了艾伯维 (AbbVie) 首席执行官理查德·冈萨雷斯（Richard Gonzalez），在专利保护上，其最畅销的药物Humira（修美乐）专利期已延长至2023年。

“制药公司投入数十亿美元用于研发新药，的确有权赚取利润。”共和党众议员克莱·希金斯（Clay Higgins）在听证会上告诉冈萨雷斯，“但问题在于这是否为诚实的利润。”

当前，美国限制“专利丛林”的立法正在制定中。美国参议院和众议院司法委员会投票通过的法案将限制像Enbrel这样的生物药制造商在针对生物类似药开发商的诉讼中可以主张的专利数量和类型，并将适用于市场上的所有产品以及仍在开发中的产品。鉴于多届总统政府在实施各类型药品价格改革时遇到的问题，成功立法将是一项艰巨的任务。

但更激进的挑战也可能随之而来。

此前拜登政府已经发出信号，联邦机构可能会仔细研究“专利丛林”。FDA和美国专利商标局都已被指示助力生物类似药的加速开发。据报道，拜登被要求提名一位愿意挑战药品专利的PTO（美国专利商标局）局长。

虽然这些举动可能有助于防止下一个Enbrel的出现，但这并不会提前结束Enbrel的排他性。就目前而言，法院判决已经确定了这一点，这一结果并没有被行业评论者所忽视。

“FDA授予生物药的独占期让他们长达12年没有竞争。”I-MAK的Tahir Amin称，“这已经足够了。”

注：文中所呈现的相关数据的根据为编译原文中的数据，仅作为参考，不作为任何投资依据。

编译原文：

BioPharma Dive《A three-decade monopoly: How Amgen built a patent thicket around its top-selling drug》

标签： 重磅炸弹 知识产权 生物技术

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